Hücre İçinde 7/24 Protein Temizliği Ve Bakımı Yapan Moleküler Makineler

Hücre proteinlerle hayat bulur, hücrede süregelen canlılık her bir işlem için özel hazırlanmış proteinler sayesinde gerçekleşir.

Tipik bir memeli hücresinde 10 bin ile 20 bin farklı protein çeşidi çalışır. Hücrenin sağlıklı olabilmesi için önce bu proteinlerin sağlıklı olması gerekmektedir. Bu yüzden hücre içindeki kalite kontrol mekanizmalarının varlığı kritik öneme sahiptir. 

Son yapılan çalışmalar hücre içinde proteinleri kontrol eden, yine proteinlerden oluşmuş bir kalite kontrol sistemini ortaya çıkardı. Buna göre hatalı üretilmiş veya zarar görmüş proteinler önce saptanmakta sonra da hemen ortamdan uzaklaştırılmaktaydı.

PROTEİN DOĞRU KATLANMADIĞINDA TOKSİK ETKİ YAPAR

Bir protein binlerce aminoasitten oluşan bir zincir halinde ribozomdan çıkar ancak kendi içine katlanmış 3 boyutlu hali olmadan fonksiyonlarını yerine getiremez. Şaperon adı verilen proteinler bu aminoasit zincirlerini alır ve saniyeler içinde planlanmış son hallerine getirirler ve çalışır nano-makineler haline dönüştürürler. Ancak moleküler düzeyde hassas bağlantılar gerektiren bu katlanma safhasında hatalar olabilmekte ve bozuk aminoasit yığınları da ortaya çıkabilmektedir. Böyle hatalı proteinler ise hücre sağlığı için önemli tehlike arz ederler.  Çünkü tam katlanmamış olan bu proteinlerin, açık kalmış bağlantıları nedeniyle etraftaki diğer moleküllerle kimyasal bağ yapabilme ihtimali çok yüksektir.

Her türlü kontrolsüz kimyasal bağlantılara hazır, fonksiyonsuz proteinler hücre için zararlı çöpler demektir. Bu çöplerin birikmesi ise hücre ve tüm bedenin sağlığını tehdit eder. Kalıcı nöron hasarının geliştiği Alzheimer ve Parkinson hastalıkları, çeşitli kalp hastalıkları, diyabet ve belli kanser tipleri hücre içi sağlıklı protein dengesinin gereği gibi yürütülememesi nedeniyle gelişir. Hatalı proteinler birbirlerine ve diğer moleküllere yapışarak ‘birikmeye’ sebep olurlar ki, sitotoksik etki yani hücre içi zehirlenme durumu gelişmiş olur. Hatalı proteinlerin meydana getirdiği bu yığınlar, fibriller yani iplikçikler şeklinde olup amiloid birikimi olarak da tanımlanmaktadır. (1)   

HÜCRE İÇİNDE 7/24 ÇALIŞAN BİR İZLEME VE DENETİM SİSTEMİ

Hücrenin sağlıklı bir şekilde işlevlerini yerine getirebilmesi için geniş ve etkin bir kalite kontrol ağı her an devrede olmak zorundadır. Bunun için de hatalı proteinlerin toplanıp hücreden hemen uzaklaştırılmaları gerekir. Proteinler yapısal olarak dinamik yapılar oldukları için devamlı olarak izlenmeleri şarttır. Bu amaçla birbiriyle entegre bir şekilde çalışan şaperon molekülleri ve protein yıkım düzenekleri devamlı görev başındadırlar.

Şaperon adı verilen proteinler katlanmayı sağlarken, tamir ve bakımda da rol alırlar. Şaperonlar bu hassas görevleri nedeniyle hücrenin ‘teknik denetim otoritesi’ olarak tanımlanırlar. Diğer proteinleri kalite hatalarına karşı incelerler. Şaperonlar hatalı katlandığını saptadıkları bozuk bir proteine rastladıklarında ise protein-yıkım düzeneğini devreye sokarlar. Bu ubiquitin-proteazom (protein imha) sistemidir. 

NANO BOYUTLARDAKİ ÇÖP ÖĞÜTME SİSTEMİ

Protein yıkımı birbirini izleyen basamaklarla sıkı kontrol altında tutulan bir imha sürecidir. Şaperonlara ek olarak Doa10 ligaz enziminin de bozuk proteinleri saptadığı anlaşılmıştır (2). Doa10 enzimi hatalı bir protein fark ettiğinde o proteini ubiquitin molekülüyle işaretler. Ancak bu imha sinyalini oluşturmak üzere önce Ubc6 enziminin hatalı proteine bir ubiquitin molekülü iliştirmesi gereklidir. Bu ilk adımı takiben, başka bir enzim olan Ubc7 devreye girer ve pek çok ubiquitinden oluşan homojen bir zincir meydana getirir. Zincir tamamlanınca imha süreci de başlamış olur. Görüldüğü gibi imha sinyalinin tetiklenmesi için iki ayrı enzimin varlığı şarttır.(2)

Bu safhada 33 alt birim ve 2 alt kompleksten oluşan proteazom ubiquitini saptar ve hemen işaretlediği proteinin peptid bağlarını parçalar. Hatalı protein artık aminoasitlerine ayrılmıştır.

Hücre içinde üretilen proteinlerin %30’unun hatalı olduğunu düşündüğümüzde bu çöp öğütme sisteminin ne kadar hayati olduğu daha iyi anlaşılacaktır. Hatalı üretimi bir kenara bırakın, çalışan tüm proteinler bir süre sonra yıpranmakta ve yerlerini yenileri almaktadır. Bu da ömrünü tamamlayan proteinlerin de aynı şekilde işaretlenip imha edilmeleri demektir.

VÜCUDUMUZDAKİ HER DETAY MUHTEŞEM BİR YARATILIŞI İŞARET EDER

Burada son derece kısa bir özet olarak anlattığımız ve protein dünyasını kontrol eden bu hassas denetim sistemi olmasaydı hücre sağlığından asla bahsedemezdik. Bedenimizi oluşturan 100 trilyon kadar hücrenin içinde bu hayati denge sistemi aynı mükemmellikte çalışmak zorundadır bu ise üstün bir yönetim ve koordinasyonla açıklanabilir.

Şuuru olmayan proteinlerin kendileri gibi moleküller olan diğer proteinleri teftiş etmeleri, yine şuuru olmayan başka moleküllerin bir düzen içinde sırayla hareket etmeleri, imha sisteminin yalnızca gerektiği zaman gerektiği yerde devreye sokulması ne tesadüflerle ne de başıboş başka bir mantıkla izah edilebilir.

Bu akılcı basamaklardan birinin eksikliğinin hücre ölümü ile sonuçlanacağı çok açıktır yani sistemde aksaklık olmaması ve hepsinin aynı anda bir uyumla çalışması gerekmektedir. Bu ise bizi hayatı ve canlılığı var edenin her şeyin bilgisine sahip ‘tek’ bir güç olduğu gerçeğine götürür. Bu hayranlık uyandırıcı, heyecan verici gücün sahibi ise her şeyi bilen, her yere hakim olan, gökten yere her işi düzenleyip yaratan Allah’tır. 

Referanslar:
1. In vivo aspects of protein folding and quality control, David Balchin, Manajit Hayer-Hartl and F. Ulrich Hartl (June 30, 2016)
Science 353 (6294), [doi: 10.1126/science.aac4354]

2. Sequential Poly-ubiquitylation by Specialized Conjugating Enzymes Expands the Versatility of a Quality Control Ubiquitin Ligase. Annika Weber et al, Molecular Cell 63. DOI: 10.1016/j.molcel.2016.07.020